Каменная Христорождественская церковь была построена, как и большинство ярославских посадских храмов ХVII века, на месте деревянной. Время основания деревянной церкви неизвестно, но в 1609 году она существовала, т.к. в этой церкви ярославцы прятали икону Казанской Богоматери во время осады города польскими отрядами пана Лисовского .

Церковь Рождества Христова была построена на средства купеческой династии Гурьевых-Назарьевых.

Возведенная на волжском берегу, она, вместе с другими храмами, создавала неповторимый зубчатый силуэт города со стороны Волги.

В церкви Рождества Христова пять приделов. Первым, по преданию, был освящен северный придел, посвященный Николаю Чудотворцу. Над Никольским приделом находится придел Петра и Павла. На южном окончании галереи был установлен придел в честь пяти персидских мучеников, среди которых есть покровитель одного из основателей церкви - Акиндина, Пегасия, Афония, Елпидифора, Анемподиста.

В дъяконнике церкви находится придел Иоакима и Анны. К юго-западному углу храма примыкает Казанский придел, который был устроен в память о событиях польско-литовской интервенции.

В Смутное время, в 1609 г. ярославцы спасали в церкви чудотворную икону Казанской Богоматери, которая позднее дала начало женскому Казанскому монастырю в центральной части Ярославля.